Alzheimer ändrar hur DNA:t viks ihop – forskare hittar en ny nivå av sjukdomen i hjärncellernas genom

I hjärnceller från personer med Alzheimers sjukdom är arvsmassans tredimensionella struktur rubbad: gränserna mellan aktiva och inaktiva delar av genomet suddas ut och kopplingen mellan gener och deras styrsekvenser försvagas. Fyndet, som publiceras i tidskriften Science, pekar på en hittills okänd nivå av sjukdomen.

DNA-strängen i en mänsklig cell är omkring två meter lång men ryms i en cellkärna som är några tusendels millimeter. Hur den viks ihop avgör vilka gener som är åtkomliga och kan slås på. Det är den strukturen som forskare vid University of Pittsburgh, Carnegie Mellon University och University of Washington nu har kartlagt cell för cell i hjärnvävnad från avlidna personer med och utan Alzheimers sjukdom.

Gränserna suddas ut

Med en teknik kallad GAGE-seq mätte forskarna både genaktivitet och DNA-kontakter i enskilda celler från pannloben, och kombinerade det med en rumslig kartläggning av vävnaden och en AI-modell som förutsäger genaktivitet utifrån hur genomet är vikt. Resultatet, enligt ScienceDaily och Drug Target Review, är att cellerna hos personer med Alzheimer visar en ökad ”sammanblandning” mellan aktiva och inaktiva delar av genomet, färre kontakter på kort avstånd och fler på långt avstånd, samt försvagade kopplingar mellan gener och de regulatoriska sekvenser som styr dem.

Förändringarna hänger samman med lägre aktivitet i gener som styr nervcellernas funktion, synapserna och ämnesomsättningen. De syns i flera celltyper, både nervceller och mikroglia, hjärnans immunceller.

”En grundläggande regleringsnivå”

Jian Ma, professor i beräkningsbiologi vid Carnegie Mellon University och en av studiens ledare, beskriver betydelsen så här: ”The genome’s 3D structure is a fundamental regulatory layer that helps to connect DNA sequence to gene activity.” Hansruedi Mathys, biträdande professor i neurobiologi vid University of Pittsburgh, sammanfattar fyndet: ”Our results establish higher-order chromatin alterations as a component of the molecular pathology associated with the disease.”

Vad det kan betyda

Studien visar ett samband, inte en orsak. Det går ännu inte att säga om den rubbade vikningen driver sjukdomen eller är en följd av den. Men den ger en ny nivå att undersöka – ovanför de enskilda generna – och en metod för att göra det i enskilda celler. För dem som lever med sjukdomen är avståndet till nya behandlingar fortfarande långt, men de senaste årens godkända antikroppsläkemedel bygger just på att sjukdomens molekylära mekanismer blivit bättre kända.